Echilibrul glicemic - polineuropatie - patogenie complexă și intricată



Interviu cu Dl. Conf. Dr. Dan Cuciureanu

Spitalul Clinic de Urgență Prof. Dr. N. Oblu, Iași

Șef Secție Neurologie I

 

Domnule Conferențiar, ce ne spun studiile despre asocierea neuropatiei cu sindromul metabolic?

Chiar și în cazul diabetului zaharat, clasica neuropatie este o entitate de graniță și simpla asociere cu diabetul zaharat nu trebuie să absolutizeze diagnosticul etiologic, pentru că, la o analiză mai atentă, întâlnim în practica curentă asocieri de factori cauzali: agresiuni toxice, imunologice, inflamatorii, ce survin pe fibre nervoase deja lezate subclinic de mecanismele patogenice cunoscute ale diabetului zaharat. Deși este cunoscut de peste o jumătate de secol faptul că apariția neuropatiei este cvasiinevitabilă la aprox 60% dintre pacienții cu diabet zaharat, după 5 ani de la debutul maladiei, rămân necunoscute încă cauzele particularităților clinice ale acestora.

Patogenia neuropatiei metabolice nu este suficient cunoscută. Ultimele studii sugerează că aceasta este o boală mediată de numeroși factori imuni, infecțioși, vasculari, toxici și metabolici, care împreună conduc la modificări neurodegenerative. Practic, etiologia polineuropatiei se conturează în jurul unui dezechilibru dintre factorii neuroprotectori și factorii neurotoxici. Vechiul concept conform căruia statusul glicemic contribuie determinant în patogeneza neuropatiei diabetice este astăzi pus sub semnul întrebării, deoarece un număr de studii (analiză Cohrane) arată că încercările de control glicemic intensiv îmbunătățesc neuropatia diabetică doar în DZ tip 1 și nu și în diabetul zaharat tip 2.

Polineuropatia este asociată cu sindromul metabolic și cu componentele acestuia independent de statusul glicemic. În cadrul acestuia, pe lângă creșterea stresului oxidativ, scăderea producerii de ATP, disfuncția mitocondrială și sinteza produșilor de glicare avansată determinate de hiperglicemie și culminând cu activarea căilor de semnalizare proinflamatorii, alterarea ADN-ului celular se adaugă obezitatea și dislipidemia caracteristice acestui sindrom.

Valorile crescute ale trigliceridelor (caracteristică a majorității pacienților cu diabet) sunt surse de acizi grași neesterificați, care metabolizați prin oxidare în celulele sistemului nervos periferic, unde excesul de acetyl CoA catabolizat în acylcarnitine împreună cu creșterea radicalilor liberi, produc injurie neuronală promovând și inflamația subclinică.

La aceste mecanisme se adaugă și excesul de LDL colesterol a cărui oxidare induce hipersinteza de radicali liberi cu activarea receptorilor pentru compușii de glicare avansată (RAGE), a receptorilor pentru LDL oxidat (LOX1), având ca rezultat final activarea caspazelor și degradarea AND-ului neuronal.

Alterarea producției de sfingolipide, constituienți esențiali ai structurilor celulare, cu formarea de deoxysphingolipide neurotoxice, întâlnită în sindromul metabolic și în diabetul zaharat tip 2 pare a deschide noi orizonturi de cercetare.

În ce constă asocierea sindromului metabolic, inflamației și polineuropatiei?

Conform conceptelor actuale, ateroscleroza, cu manifestări acute sau cronice, este determinată de procese inflamatorii subclinice (“low grade inflammation”). Acestea din urmă sunt fenomene întâlnite și în sindromul metabolic, diabetul zaharat sau în oricare boala umană cu patogenie inflamatorie. Țesutul adipos în exces este considerat ca fiind sursa primară a citokinelor proinflamatorii. Nivelul crescut al acestora (a TNF-α, interleukina (IL)-1β, și a IL-6) decelat în aceste situații în toate țesuturile, inclusiv în nervii periferici, nu mai este contrabalansat de citokinele antiinflamatorii (interleukin – 10) cu titru scăzut printr-un mecanism incomplet cunoscut. Acest dezechilibru favorizează rezistența la insulină și hiperlipidemia. În final, reacțiile inflamatorii în nervii periferici pot activa ectopic fibrele nociceptive ceea ce determină durerea neuropată din polineuropatie.

Care sunt mecanismele prin care microbiota intestinală favorizează polineuropatia?

Obezitatea, diabetul și diferite tipuri de diete sunt asociate cu diverse dismicrobisme intestinale, iar microbiota, la rândul ei, are un rol important în progresia diabetului zaharat tip 2 și a altor patologii umane. Microbiota poate fi și o posibilă cauză primară a obezității. Dismicrobismul intestinal se traduce prin modificări calitative (bacteriile din filumul FIRMICUTES au fost semnificativ mai crescute la pacienții cu polineuropatie diabetică în timp ce bacteriile din filumul BACTEROIDES semnificativ mai scăzute față de pacienții control), cât și cantitative. Există 2 moduri prin care microbiota intestinală poate influența polineuropatia: prin asocierea dismicrobismelor cu o inflamație sublcinică (“low grade”), care poate conduce prin diferite mecanisme la afectare nervoasă și prin implicarea a numeroase bacterii și componente bacteriene în modularea durerii. Astfel, componente precum flagelina bacteriană este asociată cu inflamația subclinicală mediată de receptori specifici (TLR-5), lipopolizaharidele bacteriane modulează atât inflamația prin TLR-4 si TRPA-1, iar acest lucru duce la sinteza de glicoproteina 1 (GLP-1), care are rol în modularea durerii. Unele microorganisme (Enterococcus, Corynebacterium) produc 5-HT și glutamat, neuromodulatori excitatori cu rol în percepția durerii, iar altele (Lactobacillus, Peptostreptococcus) produc substanțe (IL-10) care contrabalansează inflamația și, deci, și durerea.

Care au fost cele mai mari provocări din timpul pandemiei COVID-19?

Scăderea adresabilității pacienților, dificultatea în monitorizarea acestora, teama de serviciile spitalicești sunt cele mai importante provocări ale acestei perioade. Mai mult decât atât, am început să ne confruntăm, progresiv, cu simptomatologii restante sau exacerbarea celor antecedente la pacienții ce au trecut prin infecție. Sunt noi mecanisme patogenice? Elemente psihogene? Rămâne să vedem în anii ce urmează.

 

Material realizat cu sprijinul Medical Business: www.medicalbusinesspress.com